HCV-инфекция

15.03.2024

Гепатология

Навигация по странице

Что такое HCV инфекция и вирус гепатита С

HCV инфекция, HCV infection (устаревшие названия «Гепатит С», «Hepatitis C») представляет собой системное заболевание инфекционной природы, которое вызывает вирус гепатита С (рис. 1). В основе заболевания лежит сложный биологический процесс непрерывного самовоспроизведения вирусных нуклеиновых кислот, генов и хромосом (иными словами, репликация) в сочетании с перманентной виремией RNA HCV – то есть таким состоянием инфицированного организма, при котором зрелые вирионы HCV постоянно циркулируют в крови, распространяются по всему телу и воспроизводят все новые и новые полноценные вирусные частицы.

Структура вириона HCV инфекции (вируса гепатита С). — Рис. 1. Структура вириона HCV (вируса гепатита С).

Системный патологический процесс, который начинает постепенно развиваться сразу после инфицирования HCV у всех больных, затрагивает практически каждый орган инфицированного человека. Печень являются лишь одной из многочисленных «мишеней» для вируса гепатита С, который был открыт в 1989 г. методом клонирования ДНК-копии вируса, вызывавшего парентеральный гепатит «ни-А ни-В» у инфицированных шимпанзе.

Вирус гепатита С представляет собой РНК-содержащий вирус из семейства Flaviviridae размером примерно 9,5 тысяч оснований, состоит из 10 белков Core, E1, E2, p7, NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A, NS5B (рис. 2), имеет короткую продолжительность биологической жизни (6-8 часов), но очень высокую скоростью репликации – ежесуточно в организме инфицированного человека образуются до 1012 новых полноценных вирусных частиц.

Рис. 2. Геном HCV (структурные и неструктурные белки).

По данным Всемирной Организации Здравоохранения к настоящему времени вирусом гепатита С инфицировано около 1% населения Земли (по состоянию на февраль 2024 г. численность населения Земли составила 8,09 млрд человек).

Жизненный цикл вируса гепатита С (рис. 3) является довольно сложным биологическим процессом и состоит из девяти последовательных этапов:

связывания вируса HCV со специфическими рецепторами на поверхности клетки печени;
эндоцитоза – процесса поглощения вирусной частицы клеткой печени путем втягивания (инвагинации) участка клеточной мембраны;
высвобождения РНК ВГС из оболочки вируса и выхода во внутриклеточное пространство гепатоцита для последующей трансляции и репликации;
трансляции полипротеина HCV;
протеолитического процессинга;
репликации РНК;
сборки новых вирионов (вирусных частиц);
биологического «созревания» новых вирионов (вирусных частиц);
выхода (высвобождения) созревших новых вирионов (вирусных частиц) из гепатоцита во внеклеточное пространство.

Рис. 3. Жизненный цикл HCV (вируса гепатита С).

HCV-инфекция – история открытия, изучения и лечения

вирус гепатита С начал циркулировать в человеческой популяции на африканском континенте предположительно в самом начале нашей эры;
1975 г. – впервые высказано предположение о том, что так называемый гепатит ни-А ни-В является самостоятельным (отдельным) инфекционным заболеванием, которое вызывает специфичный вирус;
1989 г. – идентифицирован (открыт) РНК-содержащий вирус гепатита С и установлена его роль в развитии заболеваний печени у человека, печень определена в качестве основной «мишени» и основного места процесса самовоспроизведения (репликации) HCV;
1991 г. – в качестве второй «мишени» и дополнительного места внепеченочной репликации HCV определены циркулирующие в крови иммунокомпетентные клетки В-лимфоциты, Т-лимфоциты и моноциты;
1991-1992 гг. – для лечения больных HCV инфекцией впервые начали применять препараты человеческого IFN (интерферона);
1993 г. – полностью расшифрована организация (биологическое строение) генома вируса гепатита С;
1996 г. – полностью установлена и расшифрована трехмерная структура HCV, включая структурные белки Core, E1, E2 и неструктурные белки p7, NS2, NS3 (сериновая протеаза), NS4A (кофактор сериновой протеазы), NS4B, NS5A (репликаза) и NS5B (РНК-зависимая РНК-полимераза);
1997 г. – выделен инфекционный клон НСV;
1998 г. – впервые при лечении пациентов с HCV-инфекцией в дополнение к препарату IFN (интерферон) начали назначать неспецифический противовирусный химиопрепарат Рибавирин (MHH: Ribavirin, сокр.: RBV);
1999 г. – разработана и внедрена система репликОнов, позволяющая изучать репликацию HCV in vitro (вне человеческого организма);
2002 г. – управлением FDA по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (США) одобрен и разрешен к применению в клинической практике препарат пегилированного интерферона альфа-2а «Pegasis» (MHH: Peginterferon alpha-2a, сокр.: PegIFN-α-2a) производства компании Hoffmann-La Roche;
2003 г. – окончательно подтверждена концепция процесса самовоспроизведения (репликации) вириона HCV;
2003 г. – верифицирован первый лимфотропный штамм SB-HCV вируса гепатита С;
2004 г. – впервые предложен термин «оккультная HCV-инфекция», выделены серопозитивный (anti-HCV Ab+) и серонегативный (anti-HCV Ab–) варианты оккультной HCV-инфекции, а также первичная (без противовирусной терапии) и вторичная (после противовирусной терапии) формы оккультной НСV-инфекции;
2005 г. – получен рекомбинантный инфекционный агент HCV, продуцируемый в тканевой культуре;
2009 г. – выявлен полиморфизм гена IL28B вируса гепатита С, который оказывает влияние на эффективность противовирусной терапии;
май 2011 г. – управлением FDA по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (США) одобрены самые первые в истории медицины ингибиторы белка-фермента сериновой протеазы (NS3Pi) препараты «Victrelis» (MHH: Boceprevir, сокр.: BOC) производства компании Merck и «Incivo» (MHH: Telaprevir, сокр.: TLV) производства компании Janssen-Cilag;
июнь 2011 г. – впервые в клинической практике начато применение противовирусных препаратов прямого действия (DAAs; Direct-Acting Antivirals) – ингибиторов белка-фермента сериновой протеазы (NS3Pi) первого поколения Boceprevir (сокр.: BOC) и Telaprevir (сокр.: TLV) в составе режимов PegIFN-α-2a/b + RBV + BOC и PegIFN-α-2a/b + RBV + TLV;
2013 г. – окончательно определен полный жизненный цикл HCV;
ноябрь 2013 г. – управлением FDA по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (США) одобрен и разрешен к применению в клинической практике ингибитор белка-фермента сериновой протеазы (NS3Pi) препарат «Sovriad» (MHH: Simeprevir, сокр.: SMV) производства компании Janssen-Cilag;
декабрь 2013 г. – управлением FDA по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (США) одобрен и разрешен к применению в клинической практике ингибитор белка-фермента РHK-зависимой PHK-полимеразы (NS5Bi) препарат «Sovaldi» (MHH: Sofosbuvir, сокр.: SOF) производства компании Gilead Sciences, Inc.;
декабрь 2013 г. – одобрен и разрешен к применению в клинической практике первый полностью пероральный безинтерфероновый двухкомпонентный комбинированный режим Simeprevir + Sofosbuvir (сокр.: SMV + SOF) в составе двух препаратов-ингибиторов NS3Pi + NS5Bi прямого противовирусного действия;
октябрь 2014 г. – управлением FDA по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (США) одобрен и разрешен к применению в клинической практике двухкомпонентный комбинированный препарат «Harvoni» (MHH: Ledipasvir/Sofosbuvir, сокр.: LDV/SOF) производства компании Gilead Sciences, Inc. (2 ингибитора NS5Ai + NS5Bi в 1 таблетке);
декабрь 2014 г. – управлением FDA по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (США) одобрен и разрешен к применению в клинической практике трехкомпонентный комбинированный препарат «Viekira Pak» (MHH: Paritaprevir/ritonavir/Ombitasvir + Dasabuvir, сокр.: PTV/r/OBV + DSV, PrOD) производства компании AbbVie Inc. (3 ингибитора NS3Pi + NS5Ai + NS5Bi в 2 таблетках);
2014 г. – верифицирован второй лимфотропный штамм Ly-HCV вируса гепатита C, репликация которого была обнаружена in vitro в лимфоидных клетках с различными типами цитокиновых состояний, включая IL1β, IL23, IL6 и TGF-β;
июль 2015 г. – управлением FDA по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (США) одобрен и разрешен к применению в клинической практике ингибитор белка-фермента репликазы NS5Ai препарат «Daklinza» (MHH: Daclatasvir, сокр.: DCV) производства компании Bristol-Myers Squibb;
апрель 2015 г. – в России зарегистрирован и разрешен к применению в клинической практике препарат «Viekira Pak» – первый в истории отечественной медицины противовирусный препарат прямого действия для первичной безинтерфероновой терапии (IFT/1; Interferon-Free Therapy first line);
сентябрь 2015 г. – в клинике ЭКСКЛЮЗИВ (ОГРН 5067847102846; СПб) начато применение препарата «Viekira Pak» для лечения пациентов с HCV-инфекцией 1а и 1b субтипов;
январь 2016 г. – управлением FDA по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами (США) одобрен и разрешен к применению в клинической практике двухкомпонентный комбинированный препарат «Zepatier» (MHH: Grazoprevir/Elbasvir, сокр.: GZR/EBR) производства компании MSD (2 ингибитора NS3Pi + NS5Ai в 1 таблетке);
июнь 2016 г. – управлением FDA по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами (США) одобрен и разрешен к применению в клинической практике двухкомпонентный комбинированный препарат «Epclusa» (MHH: Velpatasvir/Sofosbuvir, сокр.: VEL/SOF) производства компании Gilead Sciences, Inc. (2 ингибитора NS5Ai + NS5Bi в 1 таблетке);
июль 2017 г. – управлением FDA по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами (США) одобрен и разрешен к применению в клинической практике трехкомпонентный комбинированный препарат «Vosevi» (MHH: Voxilaprevir/Velpatasvir/Sofosbuvir, сокр.: VOX/VEL/SOF) производства компании Gilead Sciences, Inc. (3 ингибитора NS3Pi + NS5Ai + NS5Bi в 1 таблетке);
август 2017 г. – управлением FDA по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами (США) одобрен и разрешен к применению в клинической практике двухкомпонентный комбинированный препарат «Maviret» (MHH: Glecaprevir/Pibrentasvir, сокр.: GLE/PIB) производства компании AbbVie Inc. (2 ингибитора NS3Pi + NS5Ai в 1 таблетке);
февраль 2018 г. – сотрудники клиники ЭКСКЛЮЗИВ впервые в России с целью диагностики оккультной НСV-инфекции начали применять в клинической практике молекулярно-биологический метод Real-Time PCR-test для определения RNA (генетического материала) вируса гепатита C в иммунных клетках РВMСs/WBCtf (Peripheral Blood Mononuclear Cells/White Blood Cells total fraction) периферической крови;
март 2018 г. – в клинике ЭКСКЛЮЗИВ была разработана и внедрена в клиническую практику новая оригинальная классификация HCV-инфекции, в которой выделены 6 (шесть) репликативных вариантов и 3 (три) клинические формы (см. п. 5. Классификация HCV);
июнь 2018 г. – в клинике ЭКСКЛЮЗИВ были начаты и успешно завершены курсы повторной безинтерфероновой терапии (IFT/2; Interferon-Free Therapy second line) у нескольких пациентов с вторичной оккультной HCV-инфекцией после неудачных курсов IFT/1 (подробную информацию про оккультную HCV инфекцию смотрите здесь);
июль 2021 г. – по сообщению экспертов Всемирной Организации Здравоохранения в 2020 г. во всем мире насчитывалось не менее 70 млн человек, хронически инфицированных HCV, которые подвержены риску развития ЦП (цирроза печени), ГЦК (гепатоцеллюлярной карциномы, рака печени) и/или тяжелых внепеченочных проявлений HCV;
июль 2021 г. – по сообщению экспертов Всемирной Организации Здравоохранения во всем мире ежегодно происходит не менее 3-4 млн новых случаев заражения вирусом гепатита С;
июль 2021 г. – по сообщению экспертов Всемирной Организации Здравоохранения во всем мире ежегодно регистрируют не менее 350 тыс. случаев смертей, связанных HCV-ассоциированным ЦП и ГЦК;
2020 г. – американские ученые H. Alter (Харви Альтер), С. Rice (Чарльз Райс) и британский вирусолог М. Houghton (Майкл Хоутон) за открытие и изучение вируса HCV и дальнейшие исследования в этой области были удостоены Нобелевской премии по физиологии и медицине; открытие лауреатов сделало возможными проведение анализов крови и разработку новых лекарств, которые уже спасли и позволят спасти еще миллионы человеческих жизней больных HCV-инфекцией.

Рис. 4. Лауреаты Нобелевской премии (2020 г.) за открытие вируса гепатита С.

Генотипы HCV

На сегодняшний день достоверно установлены 8 генотипов HCV, которые различаются между собой первичной структурой RNA. На основании этих различий выделяют более чем 100 субтипов (подтипов) вируса гепатита С. Генотипы HCV обозначают арабскими цифрами от 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 и 8, а субтипы – путем добавления к цифре генотипа латинской буквы (например, 1a, 1b, 2а, 2k, 3a/b). Для каждого генотипа вируса гепатита C характерны отличительные особенности не только первичной структуры РНК (РибоНуклеиновой Кислоты), но также преимущественных путей передачи и патогенеза, что обуславливает клиническую и эпидемиологическую важность определения генотипа hcv с помощью анализов генотипирования и глубокого секвенирования для выбора наиболее оптимального режима противовирусной терапии.

Патогенез HCV и симптомы HCV-инфекции

Последние мировые достижения в области изучения проблемы «гепатита С» в совокупности с результатами исследований и наблюдений сотрудников специализированного научно-клинического отделения инновационной гепатологии клиники ЭКСКЛЮЗИВ дают основания рассматривать хроническую инфекцию вирусом гепатита С не с точки зрения хронического воспалительного заболевания печени, а значительно более широко и многогранно – как системное заболевание инфекционной природы, в основе которого лежит непрерывная репликация (биологический процесс самовоспроизведения нуклеиновых кислот, генов и хромосом) вируса HCV и которое кроме печени затрагивает практически каждый орган и каждую систему инфицированного человека. Печень является лишь одной из многочисленных «мишеней», по которым вирус постоянно «наносит удары».

Персистирующий в организме hcv поражает различные клетки печени (гепатоциты, резидентные печеночные макрофаги Kupffer Cells, эпителиальные клетки синусоидов и др.), что приводит к их дисфункции, гибели, печеночному фиброзированию и циррозу печени. Наряду с этим вирус поражает различные клетки иммунной системы (В-лимфоциты, Т-лимфоциты, моноциты, внепеченочные резидентные макрофаги), что сопровождается их стойкой патологической активацией, приводящей к лимфопролиферации и/или аутоантителопродукции и даже клональной экспансии. Достоверно установлено, что распространенность лимфопролиферативных и аутоиммунных расстройств у больных хронической инфекцией hcv достоверно выше, чем у больных хроническими воспалительными заболеваниями печени (хроническими гепатитами) другой этиологии, например, HВV, HDV, алкогольной болезнью печени, неалкогольным стеатогепатитом и другими.

Вирус гепатита С в дополнение к поражению клеток печени и клеток иммунной системы поражает эндотелиоциты – клетки внутренней оболочки кровеносных и лимфатических сосудов, а также полостей сердца (рис. 6).

Рис. 6. Кровеносная и лимфатическая системы человека (схема).

Поражение эндотелиоцитов сопровождается повышением эндотелиальной проницаемости и диссеминированной (распространенной) эндотелиальной дисфункцией. HCV-ассоциированная эндотелиальная дисфункция имеет важное клиническое значение, потому что эндотелий является самым большим и активным эндокринным органом человека, который диффузно рассеян по всем тканям.

Совокупное поражение печеночных Kupffer Cells, рассеянных в тканях клеток внепеченочных резидентных макрофагов, циркулирующих в крови клеток иммунной системы и клеток сосудистого эндотелия лежит в основе синдрома системного воспаления низкой интенсивности (англ.: LGSI, Low Grade Systemic Inflammation), который постепенно развивается и в конце концов находит свое подтверждение у всех больных с хронической виремией RNA HCV.

Дополнительный вклад в формирование и поддержание синдрома LGSI играют основной (сердцевинный) Core и неструктурный NS3 белки hcv, которые, оказывая прямое воздействие на циркулирующие моноциты периферической крови и резидентные макрофаги, в первую очередь Kupffer Cells, дендритные клетки и клетки микроглии головного мозга, «заставляют» эти клетки синтезировать провоспалительные цитокины TNF-α, IL-6 и IL-1β, обеспечивая постоянство синдрома LGSI. Примечательно, что вызванная hcv активация циркулирующих по кровеносным сосудам и фиксированных в тканях резидентных макрофагов сопровождается развитием именно провоспалительной, а не противовирусной реакции. Одна из причин данного феномена заключается в том, что вирус гепатита С, поражающий CD4+ субпопуляцию Т-лимфоцитов- хелперов, ингибирует выработку этими клетками цитокина IFN-γ, который отвечает за эффективный противовирусный иммунный ответ.

В зависимости от длительности срока давности инфицирования вирусом гепатита С спектр клинических проявлений системного заболевания у больных с хронической виремией рнк hcv широк и многообразен и вследствие совокупности гепатотропного и лимфотропного действий вируса в сочетании с диссеминированным эндотелиальным повреждением и синдромом LGSI бывает представлен сочетанием клинических проявлений хронического гепатита с клиническими проявлениями различных иммунных аномалий и медленно прогрессирующих нарушений функции кожи, почек, костно-суставного аппарата и мышечной ткани, центральной и периферической нервной системы, эндокринных и экзокринных желез, сердечно-сосудистой системы, желудочно-кишечного тракта и даже легких (рис. 7).

Рис. 7. Внепеченочные синдромы и симптомы HCV инфекции.

Лабораторные маркеры хронического гепатита, а также иммунных аномалий, которые у больных hcv инфекцией бывают представлены лимфопролиферацией, аутоантителопродукцией и даже клональной экспансией, общеизвестны. Лабораторным подтверждением синдрома LGSI являются умеренно повышенные (не более чем в 5-7 раз) уровни в крови провоспалительных цитокинов TNF-α, IL-6, IL-1β и острофазового белка hs-CRP, которые могут быть представлены в различных сочетаниях. В качестве лабораторных маркеров эндотелиальной дисфункции, возникающей вследствие совокупного повреждения эндотелия вирусом HCV и провоспалительными цитокинами, общепризнаны характерные изменения концентраций в крови больных фактора Виллебранда (англ.: VWF; von Willebrandfactor), сосудистого эндотелиального фактора роста (англ.: VEGF; Vascular Endothelial Growth Factor), ангиопоэтина-2 (англ.: Ang-2; Angiopoietin-2) и E-селектина (англ.: E-selectin).

Помимо риска развития хорошо известных печеночных осложнений, таких как ЦП и ГЦК, у больных с хронической виремией RNA HCV достоверно повышен риск развития разнообразных внепеченочных заболеваний и состояний, в том числе с неблагоприятным клиническим исходом. В основе патогенеза ассоциированных с hcv внепеченочных заболеваний и состояний лежит совокупность нескольких индуцированных вирусом факторов – иммунных аномалий, эндотелиальной дисфункции, синдрома LGSI и даже системного атеросклероза, которые развиваются одновременно и каждый из которых может быть выражен в бОльшей или меньшей степени. Важно отметить, что тяжесть внепеченочных расстройств далеко не всегда коррелирует с тяжестью заболевания печени и поэтому пациенты с начальными стадиями печеночного фиброза (F0-F2), имеющие клинически значимые системные проявления HСV-инфекции, не должны рассматриваться как менее нуждающиеся в противовирусной терапии.

Вирус гепатита C можно метафорически сравнить с палачом, а вызываемый этим вирусом системный патологический процесс, приводящий к постепенному повреждению практически всех органов и тканей, – с казнью Линчи́ (рис. 8) – изощренным древнекитайским способом умерщвления человека, при котором палач острым ножом медленно и в течение продолжительного времени наносит жертве на разных участках тела небольшие, но очень глубокие резаные раны (для справки: казнь Линчи́ от кит. 杀千刀 – «смерть от тысячи порезов», «затяжная смерть»).

Рис. 8. Древнекитайская казнь Линчи́ («смерть от тысячи порезов»)

Знание сложных механизмов, лежащих в основе многогранного и разнонаправленного воздействия вируса гепатита С на органы и ткани инфицированного человека, имеет определяющее значение для понимания патогенеза различных клинических форм HCV-инфекции, естественного прогноза заболевания и причин неэффективности противовирусной терапии.

Классификация HCV и как правильно формулировать диагноз

Отличительные особенности HCV инфекции, которая по своей сути является системным заболеванием инфекционной природы со сложным патогенезом, представлены разнообразными полиорганными клиническими проявлениями. На этом положении основана разработанная сотрудниками клиники ЭКСКЛЮЗИВ оригинальная классификация HCV, которая предполагает выделение 6 (шести) репликативных вариантов и 3 (трех) клинических форм HCV-инфекции.

Репликативные варианты HCV инфекции:

- острая виремия RNA HCV;
- недавно приобретенная (подострая) виремия RNA HCV;
- хроническая виремия RNA HCV;
- неконтролируемая (противовирусной терапией) виремия RNA HCV;
- рецидив виремии RNA HCV (после противовирусной терапии);
- авиремическая низкоуровневая репликация RNA HCV в клеточных

компонентах крови PBMCs/WBCtf и эритроцитах;

Клинические формы HCV инфекции:

- HCV-ассоциированный ХГ или ЦП (классов Child-A, Child-B, Child-C);
- комбинированный HCV-синдром;
- HCV-ассоциированный иммунопатологический синдром.

Ниже представлен пример формулировки диагноза пациента с HCV инфекцией (группа крови 0(I) Rh+; ИМТ 42,2 кг/м²), иллюстрированный двумя клиническими фотографиями (рис. 9).

клинические фотографии при hcv инфекции — Рис. 9 (клинические фотографии).

Клинический диагноз:

HCV-инфекция 1b субтипа:

репликативный вариант:

хроническая виремия RNA HCV, низкая вирусная нагрузка 290.000 МЕ/мл;

клиническая форма:

комбинированный HCV-синдром:
1) HCV-ассоциированный хронический стеатогепатит в стадии компенсированного цирроза печени (F4/27 кПа/VCTE_FibroScan 502) функционального класса Child-A (6 баллов по шкале Child-Pugh); MELD-Na 14 баллов;
2) HCV-ассоциированный иммунопатологический синдром:

2.1) смешанная криоглобулинемия (криокрит 3%; RF 42 МЕ/мл), криоглобулинемический васкулит 11 баллов по шкале BVAS/3.0, в том числе:

системные проявления васкулита (миалгии/артралгии) – 1 балл;
васкулит сосудов кожи (пурпура, язва кожи в области правого коленного сустава) – 4 балла;
васкулит vasa nervorum nervi plantaris medialis dexter et sinister (периферическая полинейропатия правого и левого медиальных подошвенных нервов) – 6 баллов;

3) HCV-ассоциированный LGSI-Syndrome (TNF-α 48,70 пг/мл; IL-6 12,57 пг/мл; hs-CRP 10,61 мг/л) в сочетании с эндотелиальной дисфункцией (VWF 216,2%):

3.1) инсулинорезистентность HOMA-IR 16,5 с гиперинсулинемией 63 мкМЕ/мл, черным акантозом и висцерально-абдоминальным ожирением III ст.;

3.2) атеросклероз брахиоцефальных артерий, брюшного отдела аорты, общих бедренных артерий;

3.3) хронический пародонтит в стадии обострения.

Выступление профессора Д.Л. Сулимы на конференции «Управляемые инфекции: диагностика, лечение и профилактика» (06.02.2024 г.)

Какие анализы крови нужны для скрининга и диагностики HCV

Всем лицам, которым рекомендован скрининг на HCV, следует на первом этапе выполнить тестирование крови на наличие специфичных антител anti-HCV к вирусу гепатита С методом ИФА (иммуноферментного анализа).

Антитела к HCV представляют собой специфические Ig (иммуноглобулины) классов M и G к различным неструктурным белкам вируса гепатита С. При получении положительного результата ИФА теста (то есть при выявлении антител) далее следует сдать кровь на наличие рнк hcv с помощью максимально чувствительного Real-Time PCR-test (ПЦР-тест, качественный анализ).

Важно отметить, что более высокие концентрации в крови антител anti-HCV характерны для лиц с положительными результатами Real-Time PCR-test по сравнению с лицами, у которых получен отрицательный результат ПЦР-теста.

Истинно положительный результат ИФА теста крови на антитела к ВГС может указывать на несколько клинических ситуаций, в том числе:

1) на активную (репликативную, виремическую) HCV-инфекцию, которая может быть острой, недавно приобретенной или хронической и которая требует назначения противовирусной терапии;

2) на HCV-паст-инфекцию (то есть инфекцию в прошлом), которая разрешилась или спонтанно вследствие адекватного иммунного ответа организма, или после успешного курса противовирусной терапии;

3) на серопозитивную оккультную hcv инфекцию, которая может быть первичной (без лечения) или вторичной (после окончания курса противовирусной терапии).

Ложноположительные результаты ИФА теста крови на hcv бывают крайне редко и их чаще всего регистрируют среди населения географических территорий с низкой распространенностью инфекции HCV. Если возникает предположение, что результат ИФА теста крови на антитела к вгс является ложноположительным, следует повторить этот анализ в другой лаборатории или протестировать кровь с помощью серологического ИХЛА (иммунохемилюминисцентного анализа), который одобрен в качестве еще одного серологического анализа на наличие антител к ВГС. При использовании двух разных видов анализов ИФА и ИХЛА биологически ложного результата быть не должно, так как ложное обнаружение перекрестно-реактивных антител в обоих случаях представляется маловероятным.

Real-Time PCR-test (ПЦР-тест, качественный анализ) на рнк HCV в крови также следует проводить еще у двух категорий лиц, получивших отрицательный результат серологического ИФА теста на антитела к hcv. Во-первых, у лиц, имеющих ослабленный иммунитет (например, получающих иммунодепрессанты, цитостатики, глюкокортикостероиды или хронический гемодиализ), во-вторых, у лиц, которые могли заразиться ВГС в течение последних 6 месяцев, потому что такие пациенты могут быть «временно серонегативными» по anti-hcv.

ПЦР-тест на рнк вгс также необходим для диагностики повторного заражения у лиц, имеющих в крови анти-HCV+ после предшествующей спонтанной или связанной с лечением элиминации вируса гепатита С.

Обнаружение в крови ядерного антигена вируса гепатита С (Core Ag HCV) с помощью метода ИХЛА / иммунохемилюминесцентного анализа на микрочастицах (CMIA, Chemiluminescent Microparticle Immuno Assay) по аналогии с положительным результатом Real-Time PCR-test РНК HCV указывает на активную (репликативную) hcv инфекцию, которую нужно лечить, и кроме того, позволяет выполнить количественное определение ядерного антигена вируса гепатита C.

Всех лиц, у которых получен положительный результат анализа крови на антитела к hcv и отрицательный результат Real-Time PCR-test (ПЦР тест, качественный анализ) на рнк hcv, следует проинформировать о том, что у них не выявлена активная (репликативная) HCV инфекция, хотя ранее их организм подвергался воздействию вируса. Во всех таких случаях ПЦР-тест на РНК HCV следует повторить через 12 недель, в особенности у пациентов с высоким риском заражения hcv. Также следует рассказать о том, что антитела к hcv у пациентов без виремии RNA HCV не защищают от повторного заражения.

До момента начала противовирусной IFT безинтерфероновой терапии во всех случаях следует проводить не только качественное, но и количественное тестирование RNA HCV, чтобы определить исходный уровень виремии (иными словами, «вирусной нагрузки», или концентрации рнк hcv в единице объема крови). Результат количественного ПЦР-теста влияет на выбор оптимальной продолжительности курса лечения с помощью DAAs при использовании определенных режимов безинтерфероновой терапии. Так, например, длительность курса IFT/1 в режиме Ledipasvir/Sofosbuvir LDV/SOF («Harvoni», Gilead Sciences, Inc.) у «наивных» пациентов c 1 генотипом HCV и F0-F2 стадиями печеночного фиброза может составлять не 12, а всего 8 недель при условии, если исходная (перед началом лечения) вирусная нагрузка RNA HCV будет ниже 6.000.000 МЕ/мл. Степень снижения (динамика) вирусной нагрузки после начала лечения менее предсказательна для прогнозирования вероятности достижения состояния УВО (Устойчивого Вирусологического Ответа) в эпоху применения DAAs по сравнению с предыдущими стандартами лечения на основе интерферона.

Несмотря на появление уже несколько лет назад пангенотипных режимов лечения активной HCV-инфекции до настоящего времени нет единой точки зрения по вопросу целесообразности определения генотипа/субтипа HCV перед началом лечения с помощью DAAs. Так, например, в США пациентам с F0-F3 стадиями печеночного фиброза перед лечением не проводят тестирование генотипа HCV. В то же время у пациентов с ЦП и/или имеющих в анамнезе неудачный опыт IFT/1 режимы IFT/2 могут различаться в зависимости от генотипа/субтипа, поэтому предварительное генотипирование необходимо. Также и для «наивных» пациентов с циррозом печени тест HCV-генотипирования для определения генотипа/субтипа HCV принципиально важен, так как результат этого анализа помогает выбрать наиболее оптимальный режим лечения с помощью DAAs.

HCV у беременных

Инфекция HCV у беременных женщин остается до сегодняшнего дня серьезной клинической проблемой со множеством нерешенных вопросов. Скрининг на гепатит С рекомендуют проводить всем без исключения беременным женщинам во время первой и каждой последующей беременности.

Во всех странах мира наблюдается рост заболеваемости hcv среди лиц молодого возраста, включая женщин детородного возраста от 15 до 49 лет. Выявление HCV-инфекции у женщин, находящихся под наблюдением в дородовом периоде, позволяет провести соответствующую оценку состояния печени и определяет мотивацию к лечению гепатита С после родов. Кроме того, пренатальная диагностика hcv является обязательным условием для надлежащего скрининга и ухода за родившимися детьми.

Тестирование крови беременных женщин на антитела к hcv во время постановки на дородовый учет считается оптимальным и предполагает ИФА-тестирование крови младенца сразу после рождения. Всем женщинам с положительным результатом анализа на anti-HCV следует провести ПЦР-тестирование крови Real-Time PCR-test на виремию RNA HCV, чтобы объективно оценить риск перинатального инфицирования плода. Беременные женщины, позитивные по RNA HCV, должны быть обеспечены консультативной медицинской помощью и возможностью начать современное противовирусное лечение в послеродовом периоде.

Результаты недавних исследований убедительно показали, что всеобщий скрининг на HCV во время беременности является экономически эффективным и позволяет значительно снизить уровень долгосрочной заболеваемости женщин при условии раннего начала лечения после родов. Дети, рожденные от женщин, инфицированных вирусом гепатита С, должны в течение не менее 12 месяцев после рождения проходить периодическое тестирование на HCV и находиться под наблюдением врачей-педиатров.

Всемирная Организация Здравоохранения рекомендует несколько акушерских практик у женщин с ВГС-инфекцией, включая предпочтение амниоцентеза перед биопсией ворсин хориона, когда показано инвазивное пренатальное диагностическое тестирование, а также отказ от внутреннего мониторинга плода во время родов, длительного разрыва плодных оболочек и эпизиотомии.

Обновленные в 2023 г. международные рекомендации по лечению инфекции гепатита С во время беременности практически не изменились по сравнению с предыдущими рекомендациями от 2021-2022 гг. Хотя не было опубликовано результатов крупномасштабных клинических исследований по оценке безопасности IFT/1 во время беременности, предварительные выводы более мелких исследований и описания серий клинических случаев показали высокую эффективность и не выявили каких-либо проблем с безопасностью DAAs для беременных женщин и/или их детей.

Все небеременные женщины репродуктивного возраста от 15 до 49 лет, имеющие HCV инфекцию, должны быть проинформированы о пользе современного противовирусного лечения до момента зачатия и наступления беременности для улучшения здоровья будущей матери и устранения потенциального риска перинатальной передачи вируса от матери ребенку (подробную информацию про гепатит С у женщин смотрите здесь).

Женщинам, у которых беременность наступила во время терапии с помощью DAAs в комбинации с рибавирином или без него, следует обсудить всесторонние риски и преимущества продолжения лечения со своими врачами. Рибавирин абсолютно противопоказан при беременности из-за его известной тератогенности. Кроме того, риск тератогенности сохраняется по меньшей мере еще в течение шести месяцев после прекращения приема рибавирина и распространяется не только на женщин, которые принимали рибавирин, но также и женщин, чьи половые партнеры (мужья) принимали рибавирин.

На сегодняшний день в мире не было проведено ни одного крупного доказательного клинического исследования по оценке безопасности и эффективности DAAs для IFT/1 у «наивных» беременных женщин с HCV инфекцией. Результаты одного небольшого исследования эффективности и безопасности комбинированного двухкомпонентного режима ледипасвир/софосбувир (Ledipasvir/Sofosbuvir; LDV/SOF; оригинальный препарат «Harvoni») показали 100% результат в части достижения состояния УВО12 (Устойчивого Вирусологического Ответа), отсутствие нежелательных явлений и абсолютную безопасность. Аналогичный результат в виде 100% эффективности и абсолютной безопасности на раннем сроке беременности у «наивных» женщин и/или их новорожденных детей был показан еще в одном исследовании серии случаев среди 15 беременных женщин, получавших комбинацию из двух оригинальных ингибиторов ледипасвир/софосбувир (Ledipasvir/Sofosbuvir; LDV/SOF; препарат «Harvoni»).

Лечение с помощью DAAs можно рассматривать у беременных женщин в индивидуальном порядке и лишь в исключительных клинических случаях в режиме off-label use, что означает использование лекарственных средств по показаниям, которые не утверждены государственными регулирующими органами и не упомянуты в инструкции по применению, после обсуждения всех потенциальных рисков, клинической целесообразности и неоспоримых преимуществ.

Рис. 11. HCV инфекция у беременной женщины

Влияние беременности на инфекцию ВГС

Само по себе физиологическое состояние нормально протекающей беременности не оказывает никакого влияния на характер течения хронической HCV инфекции у беременной женщины. В большинстве случаев уровни активности в крови фермента АЛТ снижаются в течение первого и третьего триместров беременности и повышаются после родов. Концентрация в крови RNA HCV (вирусная нагрузка) умеренно повышается в первом и третьем триместрах беременности, достигая максимальных значений в третьем триместре, а затем снижается после родов. Вероятно, данные эффекты обусловлены иммуносупрессивным действием беременности и транзиторной гиперволемией (увеличением объема внеклеточной жидкости и циркулирующей плазмы) у беременной женщины.

С другой стороны, среди беременных женщин, инфицированных вирусом гепатита С, достоверно более часто по сравнению с беременными женщинами без HCV регистрируют изнурительный ВХБ (внутрипеченочный холестаз беременных). Подробную информацию о ВХБ (внутрипеченочном холестазе беременных), а также ОЖПБ (острой жировой печени беременных) и HELLP-синдроме смотрите здесь.

Рис. 12. Влияние беременности на инфекцию ВГС

Влияние HCV инфекции на беременность и перинатальные исходы

Результаты наблюдений большого числа беременных женщин, инфицированных HCV, показали повышенный риск развития у них неблагоприятных перинатальных исходов, например, преждевременных родов, а также рождения детей с низкой массой тела, врожденными аномалиями и пороками развития. Риски неблагоприятных исходов нарастают в случае женщиной во время беременности психоактивных и/или наркотических веществ, а также некоторых лекарственных препаратов.

Беременные женщины с HCV-ассоциированным ЦП подвержены повышенному риску преэклампсии, кесарева сечения, геморрагических осложнений, острой печеночной и/или почечной недостаточности и смерти, а также преждевременных родов и неонатальной смертности. Такие пациентки должны быть осведомлены обо всех рисках, их сопровождением должны заниматься врачи-специалисты акушеры-гинекологи, гепатологи, гастроэнтерологи, нефрологи и гематологи.

Частота перинатальной передачи вируса гепатита С от беременной женщины к ребенку варьирует в пределах 5-15%, при этом hcv инфекция приобретает хронический характер течения только у 3-5% инфицированных малышей. На сегодняшний день не установлено ни одного конкретного фактора риска, который бы точно предсказывал передачу инфекции. Также не было продемонстрировано, что какое-либо конкретное медицинское вмешательство, например, противовирусная терапия, хирургический способ родоразрешения или иное достоверно снижает вероятность передачи HCV. Учитывая потенциальный риск гемоконтактной передачи вируса гепатита С от беременной женщины к ребенку, врачи настоятельно рекомендуют избегать любых инвазивных акушерских процедур, например, кесарева сечения или извлечения плода с помощью акушерских щипцов.

Нервно-психические нежелательные явления и системные побочные эффекты, связанные с применением у беременных женщин препаратов на основе интерферона и рибавирина, сделали исследования с использованием этих препаратов для прерывания перинатальной передачи HCV инфекции от матери ребенку несостоятельными по соображениям безопасности. Важно отметить, что DAAs против вируса гепатита С не продемонстрировали значительной токсичности в исследованиях на животных. Таким образом, вполне реально предположить, что в недалеком будущем ингибиторы белков-ферментов вируса гепатита C могут быть использованы для прерывания передачи HCV инфекции от матери ребенку. Даже с учетом низкого (5-10%) риска перинатальной передачи инфекции hcv, необходимы более совершенные методы выявления матерей, способных передавать вирус. В настоящее время противовирусная терапия в формате IFT/1 не рекомендована беременным женщинам, инфицированным hcv, из-за отсутствия данных о безопасности и эффективности.

Мониторинг HCV у женщин во время беременности

Для объективной оценки состояния печени и риска перинатальной передачи hcv от матери ребенку всем без исключения беременным женщинам, которые имеют в крови антитела к вирусу гепатита С, рекомендуют при постановке на учет в начале периода дородового наблюдения выполнять анализ крови Real-Time PCR-test на RNA HCV и рутинные биохимические тесты печени.

У беременных женщин, которые инфицированы HCV и предъявляют жалобы на кожный зуд или желтуху, следует остерегаться развития ОЖПБ (острой жировой печени беременных), ВХБ (внутрипеченочного холестаза беременных) и проводить обследование в объеме определения в крови уровня общего билирубина, уровней активности ферментов АЛТ, АСТ, ЩФ, а также концентрации желчных кислот и показателей свертывающей системы крови.

Рис. 14. Мониторинг HCV у женщин во время беременности.

ВГС и грудное вскармливание

Грудное вскармливание само по себе не связано с достоверным риском передачи вируса гепатита С через грудное молоко от инфицированной матери грудному ребенку. Результаты многочисленных исследований свидетельствуют об одинаковых показателях распространенности HCV инфекции среди детей, находящихся на грудном и искусственном вскармливании. Однако, учитывая риск передачи вируса гепатита С при контакте с кровью, всем женщинам, инфицированным ВГС, рекомендуют воздерживаться от кормления грудью, если их соски молочных желез потрескались, воспалены, повреждены или кровоточат.

Гепатит С и грудное вскармливание — Рис. 15. ВГС и грудное вскармливание

Спонтанная элиминация HCV в послеродовом периоде

Уровни вирусной нагрузки (концентрации) RNA HCV в крови во время беременности и в послеродовом периоде, как правило, значительно варьируют. Чаще всего на фоне увеличения срока беременности регистрируют устойчивое повышение в крови концентрации рнк hcv со значительным снижением вирусной нагрузки после родов. Скорее всего, этот феномен во время беременности связан с особенностями функционального состояния (активностью) Т-лимфоцитов, направленных против HCV.

В послеродовом периоде может произойти спонтанный клиренс вируса гепатита С, иными словами, элиминация hcv без противовирусной терапии. Результаты исследований с участием небольшого числа беременных женщин показали, что у 10% женщин в послеродовом периоде рнк hcv в крови переставала определяться. Результаты исследования, проведенного в Египте, показали почти 25% уровень спонтанного разрешения hcv, который, как удалось выяснить, был тесно связан с благоприятным аллелем гена IL28B.

Учитывая вышеизложенное, всем женщинам рекомендуют повторный количественный ПЦР-тест для определения уровня вирусной нагрузки RNA HCV в крови после родов, так как рнк может стать неопределяемой. Возможность спонтанного клиренса вируса гепатита hcv следует учитывать у любой беременной женщины, которая планирует начать лечение DAAs в послеродовом периоде.

Рис. 16. Спонтанная элиминация HCV в послеродовом периоде

HCV и иммунная система

Вследствие воздействия вируса hcv на клетки иммунной системы у больного гепатитом С развиваются так называемые иммуноопосредованные внепеченочные расстройства трех видов:

1) лимфопролиферация (доброкачественная и злокачественная);

2) аутоантителопродукция (аутоантитела направлены против сложных

высокомолекулярных органических соединений, внутриклеточных структур,

клеток, тканей и органов собственного организма);

3) клональная экспансия.

HCV-ассоциированную доброкачественную лимфопролиферацию (смешанную криоглобулинемию) диагностируют если в крови пациента, инфицированного hcv, выявляют криоглобулины и повышенный уровень активности ревматоидного фактора.

С целью выявления лабораторных маркеров HCV-ассоциированной аутоантителопродукции кровь больных hcv-инфекцией тестируют на наличие аутоантител различных классов, в том числе:

антител к циклическому цитруллинсодержащему пептиду (Anti-CCP, IgG; CCP Antibodies, IgG);
антител к цитоплазме нейтрофилов (Anti-neutrophil cytoplasmic antibody; ANCA, IgA);
антител к двуцепочечной ДНК (Antibody to ds-DNA);
антител к тиреоглобулину (Anti-thyroglobulin Autoantibodies);
антител к тиреопероксидазе (Anti-thyroid Peroxidase Autoantibodies; Anti-TPO);
антител к тромбоцитам (Anti-platelet antibodies; Platelet Abs);
антител к гладким мышцам (Smooth Muscle Antibody; ASMA);
антител к митохондриям (Mitochondrial Antibodies; AMA);
антител к экстрагируемым ядерным антигенам = антинуклеарных антител (Antinuclear Antibodies ANA Comprehensive Profile; ANA-specific Antibodies);
антител к антигенным детерминантам Fc-фрагмента IgG (т.е. ревматоидный фактор РФ / Rheumatoid factor; RF, который по своей природе является иммуноглобулиновыми антителами класса M;
антител к бокаловидным клеткам кишечника (Anti-Intestinal goblet cells antibodies, goblet-cell antibodies, Anti-Goblet Cell Ab, AGCA, Anti-Enterocyte Antibodies);
антител к антигенам клеток поджелудочной железы (Anti-GAD/IA2 antibody pool);
и других антител в зависимости от особенностей клинической ситуации.

Рис. 17. Битва между HCV и имунной системой

Лечение HCV инфекции и новые препараты против hcv

ГразопревИр/ЭлбасвИр («Зепатир») _ Grazoprevir/Elbasvir («Zepatier» GZR/EBR)

Таблетированный комбинированный двухкомпонентный препарат «Зепатир» в составе двух ингибиторов NS3Pi (гразопревир) и NS5Ai (элбасвир) в одной таблетке назначают «наивным» пациентам с 1а, 1b и 4 генотипами HCV.

Достоверно установлено, что наличие исходных природных мутаций лекарственной устойчивости RASs в регионе NS3 генома HCV не оказывает существенного влияния на эффективность лечения препаратом «Зепатир» у «наивных» пациентов с 1а и 1b субтипами HCV. Однако, у пациентов «неудачников» с рецидивом виремии RNA HCV после 12-ти недельного курса терапии препаратом «Зепатир» наличие мутаций лекарственной устойчивости RASs в регионе NS5A генома HCV в положениях аминокислот 28, 30, 31 и 93 снижало эффективность лечения до 58% по сравнению с 98% уровнем эффективности у пациентов без аналогичных мутаций RASs в регионе NS5A.

Подробную информацию о препарате «Зепатир» производства компании MSD смотрите здесь.

ГлекапревИр/ПибрентасвИр («Мавирет») _ Glecaprevir/Pibrentasvir («Maviret» GLE/PIB)

Результаты изучения лекарственной устойчивости вируса гепатита С (резистентности) к пангенотипным ингибиторам NS3Pi (глекапревир) и NS5Ai (пибрентасвир), которые назначают пациентам с любым генотипом/субтипом HCV, показали, что мутация RAS A156 в регионе NS3 генома вируса HCV является причиной значительного (более чем в 100 раз) снижения чувствительности вируса к ингибитору сериновой протеазы NS3Pi глекапревиру. Мутация RAS D/Q168 в регионе NS3 генома вируса hcv оказывает различное влияние на чувствительность к глекапревиру в зависимости от генотипа/субтипа вируса. Наибольшее (более чем в 30 раз) снижение чувствительности к ингибитору сериновой протеазы Glecaprevir наблюдали у пациентов с 1а (D168F/Y), 3а (Q168R) и 6а (D168A/G/H/V/Y) субтипами вируса hcv. Однако в клинической практике эти исходные природные мутации RASs очень редко удается выявить при обследовании «наивных» пациентов, которые никогда не получали никаких противовирусных препаратов.

Наличие исходных природных мутаций RASs у «наивных» пациентов с F0-F3 стадиями печеночного фиброза (то есть у пациентов без ЦП) оказывало минимальное влияние на противовирусную эффективность комбинации Glecaprevir/Pibrentasvir. При исследовании большой группы «наивных» пациентов, которые получали глекапревир/пибрентасвир, установлено, что исходный уровень RASs у пациентов с HCV инфекцией 1, 2, 4, 5 и 6 генотипов не оказывал никакого влияния на эффективность препарата «Мавирет». В то же время, среди «наивных» пациентов с HCV инфекцией 3 генотипа без ЦП, которые получали двухкомпонентную комбинацию глекапревир/пибрентасвир в течение 8 недель, исходная мутация А30К была обнаружена у 10% больных, из числа которых 78% все равно достигли целевого результата IFT/1 – состояния УВО (Устойчивого Вирусологического Ответа).

Подробную информацию о препарате «Мавирет» производства компании AbbVie Inc. смотрите здесь.

ЛедипасвИр/СофосбувИр («Харвони») _ Ledipasvir/Sofosbuvir («Harvoni» LDV/SOF)

Результаты нескольких многоцентровых клинических исследований позволили оценить характер влияния исходных природных мутаций лекарственной устойчивости RASs на противовирусную эффективность IFT/1 в режиме ледипасвир/софосбувир (ledipasvir/sofosbuvir; LDV/SOF) у «наивных» пациентов с 1 генотипом вирусом гепатита C. Объединенный анализ показал, что среди пациентов с 1a и 1b субтипами HCV с исходной природной мутацией RAS в регионе NS5A генома HCV, которые в течение 12-ти недель получали комбинацию ледипасвир/софосбувир, показатель УВО12 составил 93,5%, в то время как у пациентов без исходной мутации показатель УВО12 достиг 98,4%. Снижение показателя УВО регистрировали преимущественно у пациентов с 1а субтипом HCV.

Риск рецидива виремии RNA HCV у «наивных» пациентов с 1а субтипом HCV был достоверно связан с высокими исходными уровнями мутаций Q30H/R, L31M/V и Y93C/H/N в NS5A регионе генома HCV и более короткой продолжительностью курса лечения IFT/1 (8 недель против 12 недель).

Подробную информацию о препарате «Харвони» производства компании Gilead Sciences, Inc. смотрите здесь.

ВелпатасвИр/СофосбувИр («Эпклюза») _ Velpatasvir/Sofosbuvir («Epclusa» VEL/SOF)

Велпатасвир/Софосбувир – это пангенотипный, то есть активный в отношении всех генотипов HCV комбинированный двухкомпонентный режим IFT/1 для лечения HCV инфекции у «наивных» пациентов вне зависимости от отсутствия/наличия цирроза печени.

В большом исследовани «ASTRAL» наличие исходных природных мутаций лекарственной устойчивости RASs в регионе NS5A генома hcv никак не влияло на эффективность IFT/1 и целевой результат лечения у пациентов с 1, 2, 4, 5 и 6 генотипами HCV, получавших 12-ти недельный курс терапии в режиме VEL/SOF (velpatasvir/sofosbuvir). В то же время у пациентов с 3 генотипом HCV наличие исходной природной мутации Y93H в регионе NS5A снижало показатель УВО12 до 84% по сравнению с 97% у пациентов без этой мутации. Результаты исследования, в котором «наивные» пациенты с 3 генотипом HCV и ЦП были рандомизированы в группы VEL/SOF + RBV и VEL/SOF без рибавирина, показали, что у пациентов, получавших VEL/SOF + RBV, вирусологические неудачи регистрировали реже, но разница была значимой только для пациентов с исходной природной мутацией RAS Y93H.

Подробную информацию о препарате «Эпклюза» производства компании Gilead Sciences, Inc. смотрите здесь.

Эпклюза борется с гепатитом С — Рис. 21. Эпклюза борется с ВГС.

ВоксилапревИр/ВелпатасвИр/СофосбувИр («Восеви») _ Voxilaprevir/Velpatasvir/Sofosbuvir («Vosevi» VOX/VEL/SOF)

На сегодняшний день трехкомпонентная комбинация ингибиторов NS3Pi + NS5Ai + NS5Bi воксилапревир/велпатасвир/софосбувир является самым эффективным пангенотипным режимом IFT/1 для «наивных» пациентов и единственным доступным режимом IFT/2 для трудных пациентов «неудачников» с 3 генотипом HCV и циррозом печени, получавших ранее лечение с помощью DAAs. Оригинальный препарат «Восеви» производства компании Gilead Sciences, Inc. обоснованно называют «козырным тузом в безинтерфероновой колоде».

Установлено, что наличие любых «приобретенных» мутаций RASs в регионах NS3, NS5A или NS5B генома HCV не оказывало никакого влияло на эффективность IFT/2 в режиме VOX/VEL/SOF и вероятность достижения состояния УВО12 (не ниже 96%) у пациентов «неудачников», которые ранее уже получали IFT/1 с помощью DAAs. Также установлено, что тестирование и выявление «приобретенных» RASs перед началом курса IFT/2 не оказывало никакого влияния на эффективность лечения препаратом «Восеви» и, соответственно, никак не влияло на достижение целевого результата терапии.

Подробную информацию о препарате «Восеви» производства компании Gilead Sciences, Inc. смотрите здесь.

Лечение HCV у пациентов с ВИЧ

Пациенты с коинфекцией HCV и ВИЧ в бОльшей степени по сравнению с пациентами, инфицированными только hcv, страдают от клинических проблем, связанных с поражением печени, и системных внепеченочных проявлений HCV инфекции. Такие больные вне зависимости от стадии печеночного фиброза и отсутствия/наличия ЦП с целью лечения HCV инфекции должны получать лечение DAAs (ингибиторами белков-ферментов цикла репликации HCV).

Даже в эпоху мощной АРВТ (антиретровирусной терапии) ВИЧ-инфекция значительно ускоряет прогрессирование печеночного фиброза у пациентов, коинфицированных hcv и вич. Поэтому лечение HCV инфекции у таких пациентов должно быть приоритетом. В том случае если лечение HCV по какой-либо причине откладывается, необходимо регулярно контролировать «воспалительный статус» печени и печеночный фиброз.

При наличии современных высокоэффективных противовирусных DAAs – ингибиторов белков-ферментов цикла репликации hcv – распространенность и тяжесть клинико-лабораторных нежелательных явлений и побочных эффектов среди лиц с коинфекцией HCV + ВИЧ аналогичны тем, которые регистрируют при моноинфекции hcv. Результаты наблюдения большой выборки пациентов, которые с целью лечения хронической hcv-инфекции в течение 12-ти недель получали IFT/1 в режиме VEL/SOF без рибавирина, показали, что минимальный лабораторный мониторинг во время курса лечения достаточен и показатель целевого результата терапии (состояние УВО) был сопоставим с таковым при регулярном мониторинге. Однако, те пациенты, которые получают схему АРВТ с тенофовиром и имеют показатель СКФ / скорости клубочковой фильтрации ниже 60 мл/мин, должны получать лечение HCV с постоянным лабораторным мониторингом и контролем.

Лечение пациентов с коинфекцией hcv и вич требует постоянного контроля сложных межлекарственных взаимодействий, которые могут возникать между ингибиторами белков-ферментов цикла репликации вируса HCV и антиретровирусными препаратами. Общедоступный веб-сайт Ливерпульского университета для контроля межлекарственных взаимодействий является важнейшим информационным ресурсом. Все взаимодействия между лекарственными средствами следует тщательно изучить, прежде чем начать курс лечения hcv у пациентов с коинфекцией HCV и ВИЧ.

Из-за общих путей передачи вирусов пациенты с коинфекцией hcv и вич дополнительно подвержены высокому риску заражения инфекцией, вызванной вирусом гепатита В (HBV). Имеются сообщения о случаях реактивации вируса гепатита B у больных, которые начинали получать терапию DAAs против HCV и не принимали препараты, подавляющие активность HBV. В соответствии с выработанными на сегодняшний день рекомендациями по обследованию пациентов, коинфицированных вич и hcv, все пациенты, которые начинают получать терапию DAAs, должны быть дополнительно обследованы на коинфекцию ВГВ с помощью тестирования в крови HBsAg, анти-HBs и анти-HBc. ВИЧ-инфицированные пациенты с наличием серологических маркеров HBV-инфекции должны получать антиретровирусные препараты, обладающие активностью против HBV, предпочтительно тенофовира дизопроксилфумарат или тенофовира алафенамид. У всех пациентов, серопозитивных по анти-HBc, имеющих отрицательные результаты тестирования в крови HBsAg и anti-HBs и не получающих в программе АРВТ препарат тенофовир, следует во время курса лечения DAAs проводить регулярный контроль реактивации HBV.

Эпидемиология HCV и профилактика передачи вируса hcv

Всем пациентам, которые инфицированы HCV, следует избегать совместного с кем-либо пользования зубными щетками, а также стоматологическими, гигиеническими, косметологическими и/или бритвенными принадлежностями. Также необходимо прикрывать и отграничивать любые «свежие» кровоточащие раны и порезы, чтобы предотвратить возможность контакта других людей с кровью, в которой есть вирус гепатита С.

Всех лиц, которые инфицированы HCV и продолжают употреблять внутривенно запрещенные психотропные и/или наркотические вещества, необходимо информировать о вреде и опасности употребления этих веществ и направлять на соответствующие лечебные программы.

Всем лицам, которые инфицированы HCV, запрещено становиться донорами крови, органов, тканей или спермы.

Лицам, инфицированным HCV, следует разъяснять, что риск передачи вируса гепатита С половым путем невелик, вероятность передачи hcv при незащищенных половых контактах не превышает 5-7% в год. Поэтому вопрос об использовании барьерной защиты при половых контактах в каждом случае следует решать в индивидуальном порядке.

Все без исключения бытовые поверхности и инвентарь, загрязненные кровью человека, инфицированного вирусом гепатита С, следует подвергать незамедлительной очистке, используя для этого растворы, состоящие из 1 части любого бытового хлорсодержащего отбеливателя и 9 частей воды. При уборке пятен и следов засохшей и/или свежепролитой крови следует обязательно надевать резиновые перчатки.

Рис. 23. Победа современной медицины над ВГС

Автор статьи

Сулима Дмитрий Леонидович

Врач гепатолог, доктор медицинских наук, руководитель специализированного отделения инновационной гепатологии