Острый гепатит С (ОГС)

Эпидемиология острого гепатита С

Наибольшее число новых случаев острого гепатита С (острой HCV-инфекции) в Санкт-Петербурге и в целом по России регистрируют среди молодых людей в возрасте от 20 до 29 лет. Преобладающей причиной, которая определяет увеличение числа новых случаев инфицирования вирусом гепатита С (HCV), особенно среди молодых лиц трудоспособного возраста, практически во всех странах мира, включая Россию, является «эпидемия» внутривенного наркопотребления. В дополнение к этому эксперты ВОЗ регистрируют неуклонный рост числа случаев острого гепатита С среди мужчин, инфицированных ВИЧ, которые практикуют незащищенный (без презерватива) анальный секс с мужчинами.

Для того, чтобы поставить диагноз «острый гепатит С» не нужно в обязательном порядке точно устанавливать источник инфекции (при каких обстоятельствах и/или от кого произошло заражение) и момент инфицирования (когда произошло инфицирование).

Что такое острый гепатит С 

Острый гепатит С – это острое инфекционное заболевание с преимущественным поражением клеток печени вирусом гепатита С (HCV), который является основным представителем рода Hepacivirus, принадлежащего к семейству Flaviviridae.

HCV – это первично гепатотропный относительно небольшой одноцепочечный РНК-содержащий вирус размером 50-60 нм, состоящий из 3.011 аминокислот и примерно 9.500 нуклеотидов. Помимо гепатотропных штаммов, которые поражают преимущественно клетки печени, существуют и лимфотропные штаммы SB-HCV и Ly-HCV, которые довольно широко распространены среди больных HCV-инфекцией и поражают преимущественно иммунные клетки крови В-лимфоциты, опосредуя их клональную экспансию, патологическую активность и синтез патологических иммуноглобулинов криоглобулинов.

Основным (но не единственным) местом репликации вируса гепатита C в организме инфицированного человека являются клетки печени, подтверждением чего служит обнаружение вируса HCV непосредственно в цитоплазме гепатоцитов иммуногистохимическим методом и методом гибридизации in situ.

Скорость репликации вируса чрезвычайно высока и достигает 1012 копий в сутки. Поскольку период полураспада вирусных частиц HCV короткий (не превышает 3-6 часов) оборот их составляет более 99% в сутки. Оборот вирусных частиц в инфицированных гепатоцитах меньше (до 30% в сутки), а продолжительность жизни этих гепатоцитов составляет от 2-5 до 70 дней.

Продолжительность инкубационного периода ОГС у 80% больных варьирует от 5 до 12 недель и в среднем составляет 7-8 недель.

Чаще всего острый гепатит Ц (острую HCV-инфекцию) определяют как клиническую ситуацию продолжительностью до 6 месяцев после заражения. Выбор именно шестимесячного периода в качестве периода времени для определения острой HCV-инфекции основан на многочисленных сведениях о том, что большинство (75-85%) лиц, «спонтанно освободившихся» от HCV без противовирусной терапии, выздоравливали в течение 6 месяцев после заражения.

Однако далеко не во всех случаях острого гепатита С когда в крови у пациента перестает определяться RNA вируса HCV и происходит нормализация уровня активности печеночного фермента АЛТ можно говорить о разрешении острого гепатита С и элиминации HCV из организма. Речь в таких ситуациях может идти о трансформации острого гепатита С (острой HCV-инфекции) в особую клиническую форму – первичный серопозитивный (anti-HCV+) оккультный гепатит С, который требует специальной диагностики на молекулярно-клеточном уровне. Подтверждением оккультного гепатита С у «выздоровевшего от острого гепатита С» пациента с авиремией (неопределяемым уровнем) RNA HCV служит положительный результат ПЦР-тестирования RNA HCV непосредственно в самих клетках гепатоцитах и/или иммунных клетках PBMCs (Peripheral Blood Mononuclear Cells) периферической крови. Истинная доля лиц с первичным серопозитивным (anti-HCV+) оккультным гепатитом С остается, к сожалению, неизвестной, но может быть довольно значительной.

По результатам клиники ЭКСКЛЮЗИВ доля больных с вторичным оккультным гепатитом С после «успешной» первичной безинтерфероновой терапии составляет 14,8% (4/27). Такие пациенты нуждаются в повторной безинтерфероновой терапии, или перелечивании гепатита С. Сдать специальный анализ крови на оккультный гепатит С в Санкт-Петербурге можно в клинике ЭКСКЛЮЗИВ.

Основания для постановки диагноза «острый гепатит С» не зависят от наличия/отсутствия у пациента каких-либо клинических признаков (симптомов) гепатита, поскольку в большинстве случаев острый гепатит С протекает практически бессимптомно и остается незамеченным. В качестве диагностического алгоритма ОГС (острого гепатита С) общепризнана совокупность длительно сохраняющейся виремии RNA HCV и феномена сероконверсии anti-HCV при повторном исследовании крови.

Примерно у 75-80% больных острый гепатит С переходит в хроническую виремическую форму и у большинства таких больных (80-90%) выявляют хронический гепатит С с повышенным уровнем активности печеночных ферментов АЛТ, АСТ и ГГТП. Промежуточный (переходный) клинический этап между острым гепатитом С и хроническим гепатитом С обозначают термином «недавно приобретенный гепатит С», который определяется наличием в крови одновременно RNA вируса HCV и anti-HCV при условии отсутствия в крови RNA HCV и anti-HCV в течение предыдущих 12 месяцев.

Патоморфологические изменения в печени при ОГС изучены недостаточно, но по данным некоторых авторов могут быть представлены баллонной и жировой дистрофией гепатоцитов, рассеянными фокусами необратимо измененных гепатоцитов, воспалительным отеком и скудной полиморфно-клеточной инфильтрацией портальных трактов при полном отсутствии фиброза.

Клиническая характеристика и симптомы острого гепатита С 

Не более чем у 25-30% больных острым гепатитом С имеют место клинические проявления заболевания и появляются симптомы, которые выражены настолько слабо, что никак не влияют на обычную для больного активность и работоспособность. Симптомы и проявления острого гепатита С неспецифичны, появляются в течение 4-12 недель (в среднем от 7 до 8 недель) после заражения, могут сохраняться в течение 2-8 недель и не отличаются от симптомов, которые возникают при поражении печени другими гепатотропными вирусам А (HAV) и В (HBV). Чаще всего возникают астенический синдром, гриппоподобный синдром, потеря аппетита, тошнота, чувство тяжести/боли в правом подреберье, мышцах, суставах и быстрая утомляемость. Желтуху регистрируют менее чем у 1/3 всех больных с симптомами, то есть не более чем у 5-8% больных острым гепатитом С.

Фульминантная печеночная недостаточность вследствие массивного некроза печени и гибели большого количества клеток печени у больных острым гепатитом C возникает исключительно редко. Риск развития печеночной недостаточности значительно возрастает при наличии сопутствующего хронического гепатита В или какого-то другого ХДЗП (хронического диффузного заболевания печени), а также на фоне тяжелого иммунодефицита, связанного, например, с применением гепатотоксичных цитостатиков или иммуносупрессоров.

Бывает ли «спонтанная» (без лечения) элиминация вируса HCV

Согласно опубликованным данным (международный систематический обзор и метаанализ), примерно от 25 до 35% больных острым гепатитом С показывают «спонтанную» (без противовирусной терапии) элиминацию вируса HCV в течение первого года после заражения (рис. 1).

Пациенты с клинически манифестным острым гепатитом Ц, который протекает с синдромом яркой желтухи кожи и склер, имеют более высокие показатели элиминации HCV в диапазоне от 35 до 50%. Значительно более низкие показатели элиминации HCV (на уровне 10-15%) характерны для лиц мужского пола, африканской расы и ко-инфицированных ВИЧ. Вероятность элиминации HCV повышается у женщин с гепатитом С и лиц, заражение у которых происходит в детском возрасте. К числу факторов, предсказывающих более высокую вероятность элиминации HCV, относят СС генотип IL28B и инфицирование 1-м генотипом HCV.

Лабораторная диагностика острого гепатита С

Ключем к лабораторной диагностике острого гепатита С являются феномен стойкой виремии RNA HCV, феномен сероконверсии anti-HCV и динамика уровня активности АЛТ. Для лабораторного профиля больных ОГС характерна следующая хронологическая последовательность (рис. 2):

1.  самым ранним и стойким лабораторным маркером является виремия RNA HCV;
2.  затем повышается уровень активности фермента АЛТ в крови;
3.  после этого в крови появляются anti-HCV.

Виремия RNA HCV (качественное, количественное и генотипическое ПЦР-тестирование рибонуклеиновой кислоты HCV в крови)

В течение нескольких самых первых дней после заражения (острейшая фаза HCV-инфекции) обнаружить РНК вируса гепатита C в крови очень сложно, поскольку концентрация RNA HCV в этот период чрезвычайно вариабельна и практически ежечасно претерпевает значительные колебания между неопределяемым и определяемым уровнями.

У абсолютного большинства больных острым гепатитом С обнаружить RNA вируса HCV в крови удается примерно через 10 дней (от 7 до 14 дней) после заражения. Некоторые зарубежные эксперты называют этот период времени (от момента инфицирования до момента стойкого обнаружения RNA HCV в крови) «фазой превиремии» RNA HCV, или «фазой затмения» (рис. 3).

Далее, за так называемой фазой затмения следует «фаза нарастания виремии», которая в среднем продолжается в течение 8-10 дней, во время которой репликация вируса HCV увеличивается экспоненциально и в крови уже можно обнаружить довольно высокие концентрации RNA HCV. Вирусная нагрузка RNA HCV в крови обычно достигает своего пика («фазы плато») спустя 3-4 недели после заражения и остается в пределах пиковых значений в течение примерно 40-60 дней, после чего в большинстве случаев начинает постепенно снижаться (рис. 4).

При повышении уровня активности печеночного фермента АЛТ в крови и/или в момент появления первых клинических симптомов заболевания виремию RNA HCV обнаруживают у всех больных. 

Anti-HCV (ИФА-тестирование антител к HCV в крови)

Антитела к антигенам HCV (аnti-HCV) образуются у большинства больных острым гепатитом С в течение примерно 30-60 дней после заражения (в диапазоне от 20 до 150 дней). Период времени от начальной инфекции до сероконверсии и появления anti-HCV принято называть «периодом серологического окна» (рис. 5). Сроки выявления anti-HCV значительно отстают по времени от сроков выявления виремии RNA HCV. Через 12 недель (к концу третьего месяца) после заражения не менее 95% больных острым гепатитом С имеют уже определяемый уровень anti-HCV в крови, что может затруднить в этот период дифференциальную диагностику между острым гепатитом С, недавно приобретенным гепатитом С и хроническим гепатитом C.

Не рекомендовано использовать для диагностики острого гепатита С только лишь тест на anti-HCV, поскольку далеко не у всех пациентов параллельно с гиперферментемией АЛТ и/или появлением первых клинических симптомов болезни в крови удается обнаружить anti-HCV.

АЛТ (аланинаминотрансфераза)

В течение первых 4-12 недель после момента инфицирования вирусом HCV у большинства пациентов происходит повреждение клеток печени гепатоцитов и их клеточных мембран, что лабораторно проявляется повышением уровня активности фермента АЛТ в крови и предшествует более позднему появлению anti-HCV. У 75% больных острым гепатитом С средний уровень активности АЛТ превышает верхнюю границу нормы более чем в 15 раз (450-600 МЕ/л) и может достигать значений 1.000 МЕ/л, хотя и уровень, незначительно превышающий 200 МЕ/л, тоже можно считать информативным в плане острого поражения клеток печени и повреждения клеточных мембран.

Рекомендации по лечению больных острым гепатитом C

Эксперты AASLD (American Association for the Study of Liver Diseases) и EASL (European Association for the Study of the Liver) рекомендуют назначать лечение безинтерфероновыми ПППД (препаратами прямого противовирусного действия) всем без исключения больным острым гепатитом С. Не следует на неопределенное время откладывать начало противовирусной терапии и просто ждать «спонтанной» элиминации HCV. Получить лечение острого гепатита С самыми современными, эффективными и безопасными безинтерфероновыми препаратами можно в специализированном отделении гепатологии клиники ЭКСКЛЮЗИВ после консультации и обследования.

По состоянию на сегодняшний день рекомендуемые режимы терапии для больных острым гепатитом С такие же, как и для больных хроническим гепатитом С, при этом продолжительность лечения должна быть не менее 8 недель. Нельзя назначать больным острым гепатитом С короткие 4-х недельные или 6-ти недельные курсы противовирусной терапии.

Последние данные, полученные в клинике ЭКСКЛЮЗИВ, показывают, что современная полностью безинтерфероновая терапия у больных острым гепатитом С является эффективной, безопасной и рентабельной (экономически обоснованной), тогда как отказ от раннего начала терапии увеличивает риск передачи и широкого распространения HCV.

Для лечения больных острым гепатитом С рекомендованы к применению следующие препараты-ингибиторы прямого противовирусного действия:

• «Викейра Пак» / PTV/r/OBV+DSV (Paritaprevir/ritonavir/Ombitasvir+Dasabuvir)
• «Зепатир» / GZR/EBR (Grazoprevir/Elbasvir)
• «Мавирет» / GLE/PIB (Glecaprevir/Pibrentasvir)
• «Харвони» / LDV/SOF (Ledipasvir/Sofosbuvir)
• «Эпклюза» / VEL/SOF (Velpatasvir/Sofosbuvir)

Заключение

• Термин «Острый гепатит С» (острая HCV-инфекция) применяют для обозначения инфекционного заболевания продолжительностью не более 6 месяцев от момента заражения вирусом гепатита С.
• В Санкт-Петербурге и других регионах России наибольшее количество новых случаев острого гепатита С (острой HCV-инфекции) регистрируют среди лиц молодого возраста от 20 до 29 лет.
• Большинство больных острым гепатитом С не предъявляют никаких жалоб и не имеют никаких клинических признаков заболевания или у них в легкой (стертой) форме могут быть представлены такие неспецифические симптомы, как астения, отсутствие аппетита, слабость, тошнота, недомогание, чувство тяжести в правом подреберье.
• В редких случаях у больных острым гепатитом C может развиться клинически манифестный синдром острого гепатита в виде яркой желтухи, темной мочи, тошноты/рвоты, интенсивных болей в правом подреберье и сильного недомогания; данная клиническая ситуация предполагает специальное обследование и углубленный поиск у больного преморбидного ХДЗП (например, хронического гепатита В) и/или иммунодефицита.
• Золотым стандартом диагностики острого гепатита С (острой HCV-инфекции) является феномен сероконверсии anti-HCV в контрольных парных сыворотках в сочетании с феноменом стойкой виремии RNA HCV и характерной динамикой уровня активности АЛТ.
• В крови большинства больных острым гепатитом С сначала обнаруживают только RNA вируса HCV, затем повышенный уровень активности АЛТ и только через определенный промежуток времени удается обнаружить anti-HCV.
• Острый гепатит С (острая HCV-инфекция) у пациента без какого-либо предшествующего ХДЗП / хронического диффузного заболевания печени и/или иммунодефицита исключительно редко может явиться причиной острой (фульминантной, молниеносной) печеночной недостаточности, которая представляет угрозу для жизни.

• От 25 до 35% больных ОГС «спонтанно» (без противовирусной терапии) избавляются от вируса HCV в течение первых 6-12 месяцев после заражения.
• На сегодняшний день всем больным острым гепатитом С на основании результатов целого ряда завершенных международных многоцентровых клинических испытаний, в том числе TARGET 3D (комбинация PTV/r/OBV+DSV, препарат «Викейра Пак»), DAHHS2 и SAHIV (комбинация GZR/EBR, препарат «Зепатир»), Australian Study (комбинация GLE/PIB, препарат «Мавирет»), HepNet Acute HCV IV (комбинация LDV/SOF, препарат «Харвони») и REACT (комбинация VEL/SOF, препарат «Эпклюза»), рекомендована безинтерфероновая противовирусная терапия. Длительность курса лечения должна быть 8 или 12 недель в зависимости от особенностей клинической ситуации, которую можно оценить по результатам специального обследования в клинике ЭКСКЛЮЗИВ.