Рак печени, ГЦР, гепатоцеллюлярный рак, ГЦК, гепатоцеллюлярная карцинома (англ.: HCC, Hepatocellular Carcinoma) – это довольно распространенная среди людей злокачественная опухоль печени (см. рис.). Гепатоцеллюлярный рак печени занимает четвертое место в ряду наиболее часто регистрируемых причин смерти от рака во всем мире. В свою очередь одной из основных причин гепатоцеллюлярного рака печени ГЦР/HCC в России и большинстве других стран является гепатит С (хронический гепатит С, хроническая HCV-инфекция). Прогноз рака печени у большинства больных плохой, за исключением тех пациентов, у которых удается обнаружить и вылечить рак на самой ранней стадии заболевания.
Продолжающийся во всех странах мира бурный рост числа больных раком печени ГЦК/HCС требует поиска методов раннего прогноза и диагностики печеночного рака у разных категорий пациентов. Это касается, в том числе и пациентов с циррозом печени в исходе хронического гепатита С (ХГС), у которых в результате применения ультрасовременной безинтерфероновой противовирусной терапии препаратами прямого противовирусного действия (англ.: DAAs, direct-acting antivirals) был достигнут целевой результат лечения в виде эрадикации (искоренения) вируса HCV и констатировано состояние УВО/SVR (устойчивого вирусологического ответа, англ.: Sustained Virologic Response).
Несмотря на то, что успешная безинтерфероновая терапия таблетками от гепатита C обеспечивает полное искоренение вируса HCV и останавливает прогрессирование печеночного фиброза, риск развития рака печени ГЦК/HCC у больных с HCV все равно остается, особенно у пациентов с далеко зашедшими «продвинутыми» стадиями печеночного фиброза на момент начала безинтерфероновой терапии (F3 ст. по METAVIR: распространенный перипортальный фиброз с многочисленными соединительнотканными септами и F4 ст. по METAVIR: цирроз печени). Именно поэтому вопросы прогноза и раннего контроля рака печени остаются для этих пациентов весьма актуальными.
Американская ассоциация по изучению заболеваний печени (англ.: AASLD, American Association for the Study of Liver Diseases) и Американская гастроэнтерологическая ассоциация (англ.: AGA, American Gastroenterological Association) рекомендуют каждые 6 месяцев проводить «стандартное наблюдение» за пациентами с HCV-ассоциированным циррозом печени, достигшими состояния УВО/SVR после успешной противовирусной терапии. Стандартная программа контроля и ранней диагностики рака печени включает в себя УЗИ печени и определение в крови уровня онкомаркера альфа-фетопротеина АФП/AFP. В то же время Европейская ассоциация изучения печени (англ.: EASL, European Association for the Study of the Liver) рекомендует проводить контроль ГЦК не только у пациентов с HCV-циррозом печени F4 ст. (по шкале METAVIR), но и у пациентов с далеко зашедшими «продвинутыми» фиброзными изменениями F3 ст. (по шкале METAVIR).
Преимущества обращения в клинику ЭКСКЛЮЗИВ
Приватность
Стандарты
Персонал
Забота
Как оценить риск развития рака печени
Для решения задачи оценки риска развития гепатоцеллюлярного рака печени французская компания «BioPredictive» разработала, проверила и внедрила в клиническую практику новый специальный «медицинский калькулятор» – уникальный многофакторный анализ крови LCR-test (Liver Cancer Risk test). Результаты данного теста позволяют объективно оценить риск развития рака печени в течение ближайших 5 лет у пациентов, которые достигли состояния УВО/SVR (anti-HCV+, RNA HCV–) в результате успешного противовирусного лечения, а также у пациентов с сохраняющейся активной репликацией вируса гепатита С (anti-HCV+, RNA HCV+), которые нуждаются в противовирусной терапии.
Анализ крови LCR-test для оценки риска рака печени ГЦК/HCC у больных гепатитом С – это многофакторный анализ крови, учитывающий и анализирующий различные соотношения концентраций в крови специфических белков и белков-ферментов, которые:
- участвуют в восстановлении клеток печени гепатоцитов (сюда относят белки аполипопротеин-A1, англ.: Apolipoprotein A-1 и гаптоглобин, англ.: Haptoglobin);
- являются известными опосредованными факторами риска развития рака печени (гамма-ГТ, англ.: γ-GT, Gamma-glutamyltransferase);
- являются маркерами печеночного фиброза (альфа-2-макроглобулин, англ.: Alpha-2-Macroglobulin);
- являются специфичным онкомаркером рака печени (АФП, альфа-фетопротеин, англ.: AFP, Alfa-Fetoprotein).
Широкое применение в клинической практике калькулятора LCR для оценки риска рака печени у больных с активной репликацией вируса HCV (anti-HCV+, RNA HCV+) и пациентов с паст-HCV-инфекцией (anti-HCV+, RNA HCV–), которым удалось с помощью современного лечения гепатита С окончательно избавиться от вируса, позволяет успешно выявлять пациентов с низким и высоким значениями LCR-показателя риска развития рака печени ГЦК/HCC в течение ближайших 5 лет.
Исследование «HEPATHER»: пациенты, методы и результаты
Исследование «Hepather» (Groupe-Hospitalier-Pitié-Salpêtrière, Париж, Франция; Assistance Publique Hôpitaux de Paris, FibroFrance-GHPS cohort) – это французское национальное многоцентровое когортное проспективное исследование риска развития рака печени ГЦК/HCC в течение ближайших 5 лет среди двух категорий пациентов:
- среди больных с активно текущим печеночным воспалением, которое связано с повреждением клеток печени вирусом HCV (anti-HCV+, RNA HCV+);
- среди пациентов с паст-HCV-инфекцией (anti-HCV+, RNA HCV–), которые с помощью современной безинтерфероновой противовирусной терапии окончательно избавились от вируса гепатита С, но у которых несмотря на санацию (очищение) организма от вируса HCV могут иметь место неблагоприятные последствия длительного протекавшего печеночного воспаления.
Изначально в когорту «Hepather» (базовое исследование) было включено 11.870 взрослых (в возрасте 18 лет и старше) пациентов с различными воспалительными, обменными и дистрофическими ХДЗП (хроническими диффузными заболеваниями печени). Объем контрольной выборки для проверки диагностической эффективности и операционных характеристик LCR-test, разработанного специально для оценки риска рака печени ГЦК/HCC у пациентов с anti-HCV+, составил в конечном итоге 4.903 человека, в том числе 1.026 пациентов с HCV-ассоциированным циррозом печени. Учитывая большой объем перспективной когорты, исследование «Hepather» имело достаточную мощность.
Стадии печеночного фиброза (от F0 ст. до F4 ст.) и уровень активности печеночного воспаления (от А0 до А3) оценивали на основании результатов оригинального лабораторного комплекса FibroMaх/FibroTestТМ (BioPredictive, Франция) в соответствии с инструкциями производителя с использованием эквивалентности с гистологической системой оценки METAVIR. Цирротическую стадию хронического гепатита С, иными словами ЦП (цирроз печени), диагностировали у пациентов, которые имели значения показателя FibroMaх/FibroTestТМ >0,74 усл. ед., в то время как «продвинутый» (тяжелый) фиброз диагностировали у пациентов, которые имели значения показателя FibroMax/FibroTestТМ в интервале от 0,58 до 0,74 усл. ед.
Лабораторный комплекс FibroMax/FibroTestТМ уже давно одобрен директивами Евросоюза и французской национальной системы здравоохранения в качестве надежного инструмента для оценки структурного состояния печени у больных хроническим гепатитом С. Независимое аналитическое сравнение показало, что ценность, эффективность и надежность лабораторного комплекса FibroTest™ в диагностике цирроза печени превосходят аналогичные операционные характеристики хорошо известного и распространенного инструментального метода FibroScan (непрямая эластометрия), а также специальных медицинских калькуляторов APRI и FIB/4.
В исследуемую популяцию объемом 4.903 пациента включали пациентов, которые уже получили противовирусную терапию и достигли состояния УВО/SVR (anti-HCV+, RNA HCV–), таковых пациентов было более чем ¾ от общего числа, или 77% (3.788 из 4.903), а также пациентов с сохраняющейся активной репликацией вируса HCV (anti-HCV+, RNA HCV+), которые на момент вхождения в исследование нуждались в противовирусной терапии, но не получали никакого лечения (1.115 из 4.903, 23%).
Средний период наблюдения за пациентами составил 5,5 лет. У каждого пятого пациента (21%, 1.026 из 4.903), включенного в исследование, был диагностирован цирроз печени в исходе длительно протекавшего хронического гепатита С.
| когорта «Hepather»: всего 4.903 пациента, из них: | |
| пациентов с F0, F1 и F2 ст. фиброза | n=3.175 (65%) |
| пациентов с F3 ст. фиброза | n=702 (14%) |
| пациентов с F4 ст. фиброза | n=1.026 (21%) |
| когорта «Hepather»: всего 4.903 пациента, из них: | |
| пациентов с F0, F1 и F2 фиброза | n=3.175 (65%) |
| пациентов с F3 и F4 ст. фиброза | n=1.728 (35%) |
| когорта «Hepather»: всего 4.903 пациента, из них: | |
пациентов с хронической виремией RNA HCV (anti-HCV+, RNA HCV+) | n=1.115 (23%) |
пациентов с УВО/SVR (anti-HCV+, RNA HCV–) | n=3.788 (77%) |
По результатам первичного обследования более чем у ¾ пациентов, 76%, (3.755 из 4.903) были выявлены низкие значения LCR показателя и почти у каждого четвертого пациента, 24%, (1.148 из 4.903) высокие значения LCR показателя риска развития гепатоцеллюлярной карциномы.
| когорта «Hepather»: всего 4.903 пациента, из них: | |
| выявлено пациентов с низким LCR показателем риска ГЦК/HCC | n=3.755 (76%) |
| выявлено пациентов с высоким LCR показателем риска ГЦК/HCC | n=1.148 (24%) |
В течение 5,5 лет активного наблюдения всего было зарегистрировано 137 de-novo (новых, впервые возникших) случаев гепатоцеллюлярного (печеночно-клеточного) рака печени. При этом среди 1.148 пациентов с высокими значениями LCR показателя риска ГЦК рак печени возник у каждого десятого пациента (всего 113 пациентов, 10% случаев). В то время как среди 3.755 пациентов с низкими значениями LCR показателя риска рак печени возник всего у 24 пациентов (0,6% случаев).
| когорта «Hepather»: всего 4.903 пациента, из них: | |
| пациентов с F0, F1 и F2 ст. фиброза | n=3.175 (65%) |
| пациентов с F3 ст. фиброза | n=702 (14%) |
| пациентов с F4 ст. фиброза | n=1.026 (21%) |
| когорта «Hepather»: всего 4.903 пациента, из них: | |
| пациентов с F0, F1 и F2 фиброза | n=3.175 (65%) |
| пациентов с F3 и F4 ст. фиброза | n=1.728 (35%) |
| когорта «Hepather»: всего 4.903 пациента, из них: | |
пациентов с хронической виремией RNA HCV (anti-HCV+, RNA HCV+) | n=1.115 (23%) |
пациентов с УВО/SVR (anti-HCV+, RNA HCV–) | n=3.788 (77%) |
Практически у всех 137 больных с впервые выявленным с помощью LCR-теста de-novo гепатоцеллюлярным раком печени (ГЦР/HCC) заболевание было потенциально излечимым, размеры единичного опухолевого узла не превышали 30 мм в диаметре. Из числа 137 больных с de-novo ГЦК/HCC 70% были лицами мужского пола, у каждого пятого больного был сахарный диабет 2 типа и повышенная концентрация в крови онкомаркера альфа-фетопротеина АФП/AFP (в интервале от 6 до 20 нг/мл) по сравнению с пациентами без HCC и низкими значениями LCR показателя.
Исследователям также удалось установить, что рассчитанное значение LCR показателя риска никак не зависело от предикторов (прогностических факторов), которые традиционно принято рассматривать в связи с ГЦР/HCC. В числе таких предикторов состояние УВО/SVR, достигнутое в результате успешной DAAs, пол, возраст, раса, географическое местоположение (место проживания), инфицирование 3-м генотипом вируса HCV, факт чрезмерного употребления алкоголя и сахарный диабет 2 типа.
Риск рака печени при гепатите С
Во всех действующих на сегодняшний день клинических рекомендациях AASLD (2020), EASL (2020) и AGA (2020) указано, что пациенты с «продвинутым» тяжелым фиброзом печени (F3 ст. фиброза) и циррозом печени (F4 ст. фиброза) на момент начала современного противовирусного лечения представляют группу наивысшего риска развития гепатоцеллюлярного рака печени ГЦР, несмотря на достигнутые в результате успешного лечения искоренение вируса HCV, состояние УВО/SVR и достоверный регресс фиброза. Такие пациенты с F3 и F4 ст. фиброза должны в течение неопределенно длительного времени оставаться под наблюдением врача.
Риск рака печени при различных заболеваниях печени
Результаты оригинального исследования «Hepather» свидетельствуют, что значения LCR показателя у пациентов с HCV были сходными со значениями LCR показателя у пациентов с HBV (хроническим гепатитом В), АБП (алкогольной болезнью печени) и НАСГ (неалкогольным стеатогепатитом). Это подтверждает целесообразность использования LСR-теста для оценки риска развития гепатоцеллюлярного рака печени ГЦР/HCC не только среди пациентов с HCV, но и среди пациентов, страдающих любыми другими воспалительными, обменными и дистрофическими хроническими диффузными заболеваниями печени.
Как повысить эффективность LCR-теста на риск рака печени
Изначально LCR-test был «сконструирован» таким образом, чтобы быть максимально чувствительным к комбинированным компонентам и максимально специфичным к онкомаркеру рака печени альфа-фетопротеину АФП/AFP. Повышение диагностической эффективности теста LCR в оценке риска рака печени в перспективе может быть достигнуто при включении в алгоритм расчета еще более чувствительных онкомаркеров ГЦР/HCC, таких как L3 фракция АФП/AFP, гликаны или Дес-гамма-Карбокси-Протромбин (DCP).
LCR-тест превосходит биопсию печени и фиброскан
Результаты исследования «Hepather» показали, что очень высокий показатель ОПЦ (отрицательной прогностической ценности)* LCR-теста предполагает, что в течение как минимум ближайших 5 лет пациенты с низким LCR показателем риска рака печени ГЦР/HCC, в том числе пациенты с F3 и F4 ст. фиброза, не нуждаются в активном наблюдении с помощью УЗИ печени и определения в крови уровня онкомаркера АФП/AFP. Устойчивость ОПЦ LCR-теста была превосходной и составила 98% через 10 лет.
Как и любое другое медицинское диагностическое исследование, гистологическое исследование ткани печени, полученной с помощью традиционной чрескожной пункционной биопсии печени, показывает в общей сложности до 30% ложных результатов, как ложноположительных, так и ложноотрицательных. Следовательно, до 30% случаев гистологической диагностики F3 ст. фиброза на самом деле являются F2 ст. фиброза и наоборот. Таким образом, все без исключения «пограничные» значения любого метода оценки печеночного фиброза, включая гистологическое исследование гепатобиоптата, полученного с помощью чрескожной пункционной биопсии печени, и непрямую эластометрию FibroScan, могут показывать ложные значения F0-F2 ст. фиброза вместо F3-F4 ст. Это еще одна веская причина, которая позволяет рекомендовать широкое клиническое применение LCR-теста в качестве калькулятора риска развития печеночно-клеточного рака ГЦК/HCC у всех HCV-пациентов с любой стадией фиброза (от F0 ст. до F4 ст.).
* – отрицательная прогностическая ценность – это вероятность того, что отрицательный тест действительно окажется отрицательным.
Заключение
Таким образом, калькулятор LCR-test является уникальным многокомпонентным анализом крови, результаты которого дают возможность надежно прогнозировать риск развития гепатоцеллюлярного рака печени ГЦР/HCC вне какой-либо зависимости от стадии фиброзных изменений в печени и наличия цирроза печени не только у пациентов с паст-HCV-инфекцией (anti-HCV+, RNA HCV–), которые окончательно избавились от вируса HCV, но и у больных с продолжающейся активной репликацией вируса гепатита С (anti-HCV+, RNA HCV+), которым требуется противовирусная терапия, а также у больных любыми другими воспалительными, обменными и дистрофическими хроническими диффузными заболеваниями печени. Особенно эффективен LCR-тест в качестве «инструмента» скрининга риска развития гепатоцеллюлярной карциномы ГЦК/HCC у пациентов с «продвинутым» фиброзом F3 и циррозом печени F4 в исходе хронического гепатита С.
